在本次IGCS大会上，美国欧文加州大学Monk报告了人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗治疗宫颈癌的新进展。

HPV是一种蛋白包被的双链DNA病毒，目前分型已超过100种，其中可致癌类型主要包括16、18、31、33、35、39、45、51、52及58型，全球大多数宫颈癌的致病型为HPV 16(54%)和18(13%)型。非致癌型包括HPV 6、11、40、42、43、44及54型，外部肛门生殖器疣最常见的致病型是HPV 6和11型。

美国癌症学会对美国HPV相关疾病发病率的分析表明，其分布呈金字塔形，每年新发宫颈癌病例9710例，高度上皮非典型增生病例[宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ-Ⅲ]33万例，低度非典型增生病例(CINⅠ)140万例，生殖器疣约100万例。通过对宫颈癌生物学行为的研究显示，浸润性宫颈癌的演化过程依次为正常上皮、CINⅠ、CINⅡ、CIN Ⅲ/原位癌、浸润性宫颈癌。

HPV的致癌机制如下: HPV感染后，多数HPV被机体免疫细胞清除，少数可持续感染，整合入宿主基因组中或游离于细胞核中，导致HPV E6、E7蛋白过表达，通过影响P53及PRB蛋白的转录与表达，造成细胞增殖异常，从而引起宫颈癌。在美国，每年要花费数十亿美元用于HPV感染的追踪与治疗，而通过推广使用疫苗，将可以有效预防宫颈癌的发生。

目前，通过将HPV L1基因转染到酵母细胞中，表达病毒的衣壳蛋白，然后将病毒的衣壳蛋白—病毒样颗粒(VLP)注入人体，引发机体的继发免疫反应。N Engl J Med杂志2002年的一项研究报告，HPV疫苗对预防特异基因型HPV感染的有效率为100%。美国的第一个HPV疫苗是四价HPV 6/11/16/18型疫苗，其制备主要是将基因转染酵母细胞，表达出VLP蛋白，再将纯化的VLP与含铝的佐剂混合而成。每0.5 ml疫苗中含有HPV 6/11/16/18型的L1蛋白分别为20 μg/40 μg/40 μg/20 μg。

四项随机、双盲、安慰剂对照试验，即005号方案(HPV16型疫苗，2391例，随访4年)、007号方案(四联疫苗，551例，随访3年)、FUTUREⅠ(四联疫苗，5442例，随访2.4年)及FUTUREⅡ(四联疫苗，12157例，随访2年)研究，评估了HPV疫苗的临床有效性。研究对象均为16～26岁，在入组时、第2和第6个月各接种1次疫苗或安慰剂。效价评估结果显示，4项研究的疫苗有效率均达到100%，即接种疫苗组无一例发生高度非典型增生或原位癌，而使用安慰剂的4组分别有12例、1例、19例和21例发生高度非典型增生或原位癌。

HPV 6/11/16/18型四联疫苗可用于9～26岁的女性预防HPV 6/11/16/18型引起的相关疾病，如宫颈癌、宫颈湿疣及一些癌前病变如宫颈原位癌、CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ和外阴上皮内瘤变(VIN)Ⅱ、Ⅲ等。2006年6月29日，美国疾病控制和预防中心(CDC)建议:女性应于11~12岁接受HPV四联疫苗的注射接种，根据医师经验，小儿可从9岁开始接种。

目前，预防性的HPV疫苗主要包括四联和二联两种。采用酵母菌转表达的病毒L1蛋白的四联疫苗，对持续存在的HPV感染100%有效。一项Ⅲ期临床试验对HPV6/11/16/18型四联疫苗与佐剂进行比较，研究终点为CINⅡ以上的宫颈病变发生率，试验正在进行中。二联预防性疫苗采用杆状病毒表达制备，同样对持续存在的HPV感染100%有效。正在进行的一项Ⅲ期临床试验，对HPV16/18型L1蛋白疫苗与对照组甲型肝炎病毒疫苗进行比较，研究终点为CINⅡ以上宫颈病变发生率。

采用佐剂AS04(白蛋白与脱3酰基磷脂酶A偶联)，可增强人体免疫反应，刺激Th1淋巴细胞产生免疫应答。临床中已有26000例患者应用AS04或其类似物。一项随机临床试验结果显示，在加入佐剂后，采用HPV16/18型L1蛋白制成的二联疫苗可维持其有效性4.5年，同时也可对HPV 31及45型感染产生交叉保护作用。

Monk认为，对推广HPV疫苗接种的主要障碍在于:①目前普遍的观点是，通过避孕套、事后避孕及普及性教育可以避免HPV感染;②花费高。对HPV疫苗尚有一些未知问题，如安全性、免疫持续时间、对其他型HPV有无交叉免疫及对宫颈癌是否确实存在保护作用等。

Monk最后指出，近几年宫颈癌的发病率正在逐年下降，而疫苗可明显减少下一代人的发病，今后仍需广泛推广疫苗的应用。（医学论坛报）webmaster@37c.com.cn
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