胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退是引发2型糖尿病的两个重要因素。2型糖尿病早期以胰岛素抵抗为主,胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素,使血糖维持在正常范围。随病情进展,当胰岛β细胞不能分泌足够的胰岛素时,便出现高血糖。持续的高糖毒性可刺激β细胞持续分泌胰岛素,进而致使β细胞数量减少,直至功能衰竭。如果此时通过某种治疗使β细胞得到暂时休息,将有可能部分或全部恢复β细胞的功能。

葡萄糖失敏性与葡萄糖毒性

　　葡萄糖失敏性是指胰岛组织与高糖环境短期接触后β细胞发生的可逆性改变。“失敏”是β细胞功能的暂时丧失,当糖浓度转为正常时敏感性即可恢复。

　　葡萄糖毒性是指β细胞与高糖环境长期接触后产生的不可逆改变。长期暴露在高糖环境下的胰岛细胞,可引起胰岛素基因转录水平的异常,凋亡基因(Fad、Bid、Bik)过度表达,而抗凋亡基因(Bcl-2)表达没有变化,从而造成β细胞凋亡。

　　可见,从葡萄糖敏感性下降到葡萄糖毒性作用,胰岛素的合成和分泌发生了质的变化,因此在糖尿病早期就应尽可能保护β细胞功能,从糖耐量低减阶段开始干预,以阻止和延缓糖尿病的发生和发展。

早时相胰岛素分泌缺陷

　　早时相胰岛素分泌缺陷是胰岛β细胞分泌功能障碍的最早期表现。当早时相胰岛素分泌受损时,其抑制肝糖原输出的作用减弱,可致餐后高血糖。餐后高血糖的毒性作用可通过以下途径来减弱β细胞的分泌功能:①减少胰岛β细胞膜上葡萄糖转运体2(GLUT-2)的表达;②增强糖基化终末产物(AGE)在β细胞上的表达;③导致胰岛素基因转录表达及结合障碍。

胰岛β细胞再生

　　在糖尿病状态下,β细胞的再生虽不足以补偿其数量的减少,但仍有新的β细胞形成。再生的β细胞主要来源于残存的胰岛β细胞,也可从其他类型的细胞转化或分化而来。已证实在某些情况下,如高血糖、妊娠、胰腺部分切除等,可出现β细胞再生。此外,一些生物学因子也具有促进再生的作用,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、肝细胞生长因子、甲状旁腺激素相关蛋白、催乳激素和胰岛素等。

保护胰岛功能的可能机制

　　早期使用胰岛素治疗,可使2型糖尿病患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,并延缓并发症的发生。因此在临床上,胰岛素的治疗不应认为是口服药物治疗失败后的最终手段。