Ⅱ型糖尿病的发生，基因的遗传占主导地位。影响血糖的因素很多，每一环节可能由一个或几个特定基因所决定。任何环节基因异常都可引起糖尿病，故多数学者认为糖尿病不是单一基因遗传的，而是由于多基因变异的遗传疾病。异常的基因遗传下去，使后代具有糖尿病易感性，在遇有外因情况下发展成糖尿病。

Ⅱ型糖尿病可分为肥胖的和非肥胖两种。

肥胖的Ⅱ型糖尿病发病机理是长期多食，刺激胰岛B细胞或因胰岛素靶细胞上的胰岛素受体及受体后缺陷，使糖与营养物质不能进入细胞被很好利用，引起高血糖。高血糖刺激胰岛B细胞使胰岛素分泌增加，造成高胰岛素血症，继而引起靶细胞胰岛素受体降低调节，即胰岛素受体数目减少，靶细胞对胰岛素的敏感性降低，产生胰岛素抵抗。其次肥胖者体力活动少，体内碳水化合物利用率低，也增加胰岛B细胞的负担。以上情况对胰岛B细胞产生长期强烈的刺激，久而久之使有遗传性糖尿病易感者的胰岛B细胞失去补偿能力，产生糖尿病。

非肥胖的Ⅱ型糖尿病可能在开始时有靶细胞受体后功能障碍，即胰岛素抵抗。有遗传性糖尿病易感者的胰岛B细胞本身就有缺陷，对胰岛素抵抗未能适应，所以发生糖尿病。非肥胖的Ⅱ型糖尿病亚型，因基因突变导致生成结构异常的胰岛素，不具有正常胰岛素的生物活性，因而发生了糖尿病；常染色体显性遗传的非肥胖型Ⅱ型糖尿病；胰岛素B链的25位上氨基酸异常，也可引起糖尿病。